2015年4月24日，马思纯与陈都灵、欧豪、杨洋联袂主演了苏有朋的大银幕导演处女作电影《左耳》中映，她在片中饰演了个性张扬放肆且敢爱敢恨，犹如向日葵般妖艳的黎吧啦，马思纯则凭借在片中的不俗表现赢得了更多业内人士与观众的好评和关注，最终她凭借该片获得了第52届台湾电影金马奖最佳女配角提名、第16届中国电影表演艺术学会金凤凰奖学会奖以及第10届华语青年影像论坛年度新锐女演员奖；6月19日，马思纯还与何润东、张钧甯共同主演了都市宠物爱情片《我的男友和狗》上映；10月15日，她与霍建华搭档主演了根据同名网络小说改编的悬疑爱情剧《他来了，请闭眼》播出，并在剧中饰演了温婉甜美且聪慧坚强的女主角简瑶，而该剧在搜狐视频播出期间的网络播放量便突破了十二亿次，凭借这部作品马思纯在2016年微博之夜上获得“最美表演”和“年度电影新力量女演员”两大奖项；11月30日，与孙俪、刘涛、马苏等人合作出演了战国宫廷传奇剧《芈月传》播出，而她在剧中则饰演了颇有心机的魏国公主魏颐；此外，她还客串出演了根据吴若甫真实经历改编的现代警匪片《解救吾先生》。

2016年8月5日，与鹿晗、井柏然、王景春联袂主演了动作悬疑冒险片《盗墓笔记》上映，其在片中饰演了拥有美貌且精明干练的女雇佣兵阿宁，此片上映后取得了超过十亿人民币的票房成绩；9月14日，其与周冬雨合作主演的现代言情片《七月与安生》在全国公映，她在片中饰演了美丽善良却又拥有反叛心理的优等生七月，同时，她也因这一角色获得了第53届台湾电影金马奖最佳女主角奖；同年，还参与了赖声川执导的时代话剧《如梦之梦》的演出活动。

2017年10月25日，她还与盛一伦搭档主演了根据橘花散里小说《将军在上我在下》改编的古装爱情剧《将军在上》开播，并在剧中饰演英俊潇洒且武功高强的英武女将军叶昭。马思纯凭借该剧第24届华鼎奖中国古装题材电视剧最佳女演员的提名。

2018年3月24日，马思纯开始以固定嘉宾的身份参加情境益智互动推理秀《我是大侦探》播出；4月4日，马思纯与张若昀等人共同主演了青春校园喜剧片《奇葩朵朵》上映，在片中饰演一个菜鸟记者和奇葩学渣朱珠； 4月30日，她参加了中央电视台五四青年节晚会的录制，而她在晚会上则获得了“五月的鲜花”优秀青年演员的称号；7月27日，其出演的古装探案片《狄仁杰之四大天王》上映，在影片中饰演“异人组”水月；9月17日，与陈伟霆搭档主演现代都市励志剧《橙红年代》播出，而她则在剧中饰演才貌双全且敢爱敢恨，有胆有识又温婉柔情的麻辣警花胡蓉；10月，参加《2018年中央电视台国庆晚会》。

2019年，以固定嘉宾身份参加的中国首档社会公益性科技节目《智造将来第一季》播出；4月4日，与井柏然等人合作主演的现代警匪悬疑片《风中有朵雨做的云》上映，同时她也与众主演合唱了该片的主题曲《一场游戏一场梦》；7月31日，主演了都市情感励志剧《加油，你是最棒的》开播在剧中饰演勇敢仗义、充满正能量的“棉被女孩”福子，马思纯在该剧中的表现也为她赢得了第26届华鼎奖中国当代题材电视剧最佳女演员的提名。

2020年1月24日，马思纯首次参加了《2020年中央广播电视总台春节联欢晚会》，并演唱歌曲《你好2020》；2月25日，与刘德华、刘涛、韩磊等人合唱的《爱的桥梁》发行；5月23日，作为常驻嘉宾参加的独居生活观察类真人秀《看我的生活》播出；8月25日，主演的现代剧情片《荞麦疯长》上映，在片中饰演小镇少女云荞，同时她也与众主演合唱了该片的片尾曲《colorful days》，并凭借该电影获得了第12届澳门国际电影节最佳女主角奖的提名。同年，马思纯还获得了第七届中国电视好演员绿组女演员的提名。

2021年，参加了综艺节目《吐槽大会第五季》；3月11日，与白敬亭搭档主演的军旅医疗剧《你是我的城池营垒》开播，她在剧中饰演神经外科新晋住院医生米佧；10月22日，与众多艺人联袂主演的民国剧情片《第一炉香》上映。

2022年1月27日，领衔主演的现实主义女性悬疑剧《江照黎明》播出；8月13日，马思纯与王俊凯共同主演的电影《断·桥》上映，其在片中饰演了探寻父亲死亡真相，并走上复仇之路的女主角闻晓雨。

2023年，马思纯参与了中央广播电视总台春节联欢晚会，参演微电影《我和我的春晚》；此外，参加了多个综艺节目，如搜狐卫视真人秀节目《这样的你》《大美中国·诗话清明第二季》。

2024年1月9日，马思纯主演的电视剧《侦察英雄》播出，在剧中饰演文工队文婕；1月18日，马思纯参加了在芒果TV播出的《大侦探9侦心侦意演唱会》；2月13日，主演的电视剧《烟火人家》，播出。在剧中饰演的是乔家第三代李衣锦；5月30日，主演的电视剧《盛怒》开机；6月24日，参加的节目《2024腾讯视频鹅剧派对》播出。6月24日，领衔主演的《人之初》全阵容官宣。7月27日，参与节目《国家宝藏第四季》播出。7月28日，参加第十八届FIRST青年电影展/FIRST青年电影盛典。

2020年上半年，马思纯在节目《看我的生活》自曝自己在读书时曾经遭受同学的欺凌，留下了一些心理阴影，马思纯还表示自己有时会肢体僵硬、气喘、视力也会下降，甚至需要吃药来控制自己的情绪，从此爆出马思纯患有抑郁症。2021年2月1日凌晨，马思纯在社交平台发文，“你看，我又重新笑开花了。”其粉丝猜测马思纯抑郁症得到治疗，并祝愿马思纯一直要快乐。

2017年3月2日，欧豪与马思纯被爆恋情，2017年3月14日，马思纯29岁生日，男友欧豪为她庆生。2018年8月8日，马思纯工作室发文宣布马思纯与欧豪分手，两人回到朋友关系。马思纯工作室发布声明：两人已决定回到朋友关系。2021年3月23日，有媒体拍到马思纯和盘尼西林乐队主唱张哲轩牵手过马路，恋情曝光。2022年8月，马思纯张哲轩正式官宣恋情。

马思纯她热衷于旅行，并在闲暇时欣赏电影，偏爱文艺片。此外，马思纯也热衷于运动，这是她保持身心健康的方式。

2022年8月16日，北京交警官方微博发布通报，针对网络上流传的“马某某交通违法”的情况进行了调查。经查，8月9日18时许，马某某在朝阳区酒仙桥驼房营南路驾车时，违反了交通法规，包括逆向行驶等违法行为。对此，交管部门已依法对其相关违法行为进行了处理，合并罚款300元，并在其驾驶证上记3分。8月16日，马思纯在个人微博上对此事进行了公开道歉。

这个来自中国传媒大学的姑娘拥有一张精致的面孔，虽然是第一次出演电视剧女一号，但她在拍摄过程中的表现却得到了导演和其他演员的认可和赞赏。虽然初来乍到的马思纯没有太多的名气，但只要是知道她的观众都对她报以极大的期待。（新浪娱乐 评）

拥有一个幸福家庭的马思纯性格乖巧温柔，从小就是“别人家的孩子”。《七月与安生》监制陈可辛看到《左耳》中马思纯饰演的桀骜不驯的黎吧啦，以为马思纯本人也是这种性格，有意让她出演安生，没想到见到她本人，却发现她太乖了，反而像七月。不过，在做演员这件事上，马思纯并没有那么乖，她有自己的主意。（北京日报 评）

马思纯的笑容特别有感染力，无论是角度刚刚好的微笑，还是眼睛眯成弯月的开怀大笑，都有种治愈的力量。大概是因为，她一直以来都活得简单而纯粹吧。有的人一生下来就有别人羡慕不来的机会和资源，本可以凭借这些安稳过一生；但他们当中会有像马思纯那样的人，想努力去摆脱固有标签，凭自己的能力闯一闯。（新浪娱乐 评）